Les 500 Miles d'Indianapolis c'est la course de monoplace américaine par excellence, la plus connue. Avant la seconde Guerre Mondiale, le monde de la course automobile entre l'Europe et les Etats -Unis est assez proche. Les constructeurs européens n'hésitent pas à s'inscrire pour les 500 Miles.
Au sortir du second conflit mondial, la nouvelle réglementation « F1 » va creuser le fossé entre « les deux mondes ». Ce qui n'empêche pas la F1 d'incorporer la célèbre épreuve de monoplace américaine à son Championnat du Monde qui vient de naitre en 1950. En effet, toutes les courses se disputent en Europe, pour un championnat qui se veut mondial. La décision est donc prise de mettre au calendrier les 500 Miles d'Indianapolis.
Les règlements entre le championnat F1 et le championnat américain sont différents sur le plan technique, puissance moteur, carburant, etc... Mais une course aux USA fera de la F1 un championnat mondial, même si presque aucun pilote américain ou constructeur ne s'engagera sur les autres courses de la F1, même chose côté F1 où les concurrents ne s'engageront pas sur d'autres courses américaines.
Onze éditions des 500 Miles ont compté pour le championnat du monde de Formule 1 entre 1950 et 1960.
Il faut attendre l'édition de 1952 pour voir Ferrari tenter sa chance au 500 Miles avec Alberto Ascari avec la Scuderia, et trois autres voitures engagées par des équipes privées. Seul Alberto Ascari qualifie sa Ferrari en 19e position. Il abandonnera au 40e tours à cause d'un roulement de roue brisée.
L'édition 1956 voit une nouvelle tentative de Ferrari, cette fois Giuseppe Farina et Ferrari engagent une Kurtis Kraft 500D du championnat américain, propulsée par un moteur Ferrari. Ainsi que Johnny Baldwin au volant d'une Ferrari 375S. La Scuderia ne metta donc pas tous ses œufs dans le même panier. Cette stratégie ne paiera cependant pas, les deux pilotes ne parvenant pas à se qualifier pour la course.
Juan-Manuel Fangio tente sa chance en 1958 avec l'écurie Novi Auto et à bord d'une Kurtis Kraft 500F à moteur Novi. Le grand champion ne se qualifiera pas pour l'épreuve. Ce sera la dernière tentative du monde de la F1 aux 500 Miles d'Indianapolis quand cette épreuve comptait pour le championnat de Formule 1.
L'inverse fût encore moins prolifique. Le constructeur Kurtis Kraft engagera une voiture lors du premier Grand Prix des Etats Unis, en 1959 à Sebring, avec à son volant Roger Wards. Il abandonnera au 20e tours de la course.
Les 500 Miles d'Indianapolis sont retirées du championnat de F1 en 1961, car depuis 1959 un Grand Prix des Etats-Unis est officiellement organisé dans le calendrier du Championnat du Monde de F1. Il n'apparait plus nécessaire de conserver les 500 Miles. Paradoxalement c'est après le retrait des 500 Miles que pilotes et constructeurs européens vont s'intéresser le plus à l'épreuve et inversement.
Jim Clark et Team Lotus enlèvent l'épreuve en 1965, imités l'année suivante par Graham Hill et Lola. Mclaren remportera l'épreuve pour la première fois avec Mark Donohue en 1972 avec l'équipe de Roger Penske.
En 1966, les américains tentent pour la première fois de réellement percer en F1 avec Dan Gurney et son équipe Eagle. Ils remporteront le Grand Prix de Belgique 1967.
Autant pour la F1 que pour les 500 Miles d'Indianapolis, les années 1950-1960 furent une page à part où les deux mondes furent réunis dans un même calendrier. Tous les pilotes et constructeurs américains ayant participé au 500 Miles entre 1950 et 1960 sont donc classés dans le grand livre de la Formule 1.